參與注射用綠原酸Ⅰ期臨床試驗的受試者全部為經(jīng)過外科手術(shù)和放化療等國際標準治療無效的高級別惡性腦膠質(zhì)瘤患者。

I期臨床試驗結(jié)果證明綠原酸注射劑安全、毒副作用極低；藥代途徑清晰、無蓄積毒性；具備抗腫瘤活性。

經(jīng)經(jīng)典治療方式失敗的復(fù)發(fā)患者在使用注射用綠原酸后其中位總生存期至少比國際公認的延長了2~5倍。

      在長沙市召開的第二屆中國腦膠質(zhì)瘤大會上，首都醫(yī)科大學(xué)附屬世紀壇醫(yī)院腦膠質(zhì)瘤科主任李文斌教授在報告中透露，我國四川九章生物科技有限公司開發(fā)的注射用綠原酸已經(jīng)完成治療惡性腦膠質(zhì)瘤的Ⅰ期臨床試驗，臨床試驗結(jié)果數(shù)據(jù)積極。

惡性腦膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，其中高級別（Ⅳ級）膠質(zhì)母細胞瘤是惡性程度最高的腦膠質(zhì)瘤，發(fā)病率為3.2/100000，患者從初診到死亡的中位生存期為14.6個月，近20年來這一數(shù)據(jù)一直未被更新；幾乎所有高級別（Ⅳ級）膠質(zhì)母細胞瘤患者即使采用最積極的治療方式（包括手術(shù)、放療以及化療），均會在后期發(fā)生不可避免的復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后的IV級膠質(zhì)母細胞瘤患者的中位總生存期約為7.2~9.6個月；而使用替莫唑胺、貝伐單抗或挽救性化療等經(jīng)典治療方式失敗的復(fù)發(fā)患者總生存期僅為3~5個月（數(shù)據(jù)來源：2018年2月28日《Science Translational Medicine》(Pellegatta S, et al. Sci Transl Med),《瞄準致命腦瘤！新靶點CAR-T細胞療法彰顯強大治療優(yōu)勢》）。

李文斌教授所率領(lǐng)的臨床團隊在對安全性、耐受性和藥代動力學(xué)特征進行研究的基礎(chǔ)上，重點就注射用綠原酸對高級別膠質(zhì)母細胞瘤的治療效果進行了研究。參與注射用綠原酸I期臨床試驗的受試者全部為經(jīng)過外科手術(shù)和放化療等國際標準治療無效（疾病進展）的高級別惡性腦膠質(zhì)瘤患者。I期臨床試驗結(jié)果證明綠原酸注射劑安全、毒副作用極低（不良反應(yīng)僅為長期注射引起的肌肉硬結(jié)）；藥代途徑清晰、無蓄積毒性；具備抗腫瘤活性。

在有效劑量組，截止到2018年3月2日，受試者中位總生存期（隨機化即受試者入組第一天用藥開始計算日期）為10.3個月，中位總生存期（復(fù)發(fā)后開始計算日期）為14.2個月。由于目前尚未達到50%病例死亡的中位總生存期，現(xiàn)存活的受試者仍在持續(xù)隨訪中，經(jīng)經(jīng)典治療方式失敗的復(fù)發(fā)患者在使用注射用綠原酸后其中位總生存期至少比國際公認的延長了2~5倍。

在最新的隨訪（2018年2月26日）中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)用藥的受試者治療評估出現(xiàn)了完全緩解（CR，病灶全部消失）及部分緩解（PR，病灶縮小達50%以上），這一結(jié)果令人振奮。目前在全球范圍內(nèi)，經(jīng)標準治療失敗的復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤患者會處于“SD-PD-死亡”的不可逆狀態(tài)（即患者會從疾病穩(wěn)定SD到疾病進展PD再到死亡，這一狀況目前是沒有任何藥物可以逆轉(zhuǎn)的），幾乎不會出現(xiàn)CR或PR；在臨床實踐中也發(fā)現(xiàn)，采用化療藥物，如PCV（環(huán)己亞硝脲、甲基芐肼加長春新堿聯(lián)合治療方案）等方案，即使在初期可以使小部分患者腫瘤體積縮小，但并未延長其生存期。在本次試驗中受試者出現(xiàn)CR和PR，并且受試者生活狀態(tài)良好，生存期顯著延長，這一療效反應(yīng)遠超出研究者預(yù)期，是重大的突破性進展！

      綠原酸為天然小分子活性物質(zhì)，分子量為354.31，廣泛存在于各種植物中。 1897 年由英國科學(xué)家在葵類植物中首次發(fā)現(xiàn)；1909 年被命名為綠原酸（chlorogenic acid）；1947 年確證綠原酸的結(jié)構(gòu)為咖啡酸和奎尼酸縮合而成的多酚類物質(zhì)。

      九章生物從 2000 年開始，在張潔董事長的領(lǐng)導(dǎo)下對綠原酸進行系統(tǒng)研發(fā)，于 2002 年實現(xiàn)工業(yè)化提取，分離出致敏植物蛋白，完成了綠原酸提取物到綠原酸原料藥的轉(zhuǎn)化，2013年8月 30 日獲得 CFDA 批準的綠原酸注射劑及原料藥的臨床試驗批件（2013L01855、2013L01856）。

      到目前為止，九章生物共獲得綠原酸相關(guān)發(fā)明專利授權(quán)23項、實用新型專利1項、美國專利2項；進入實審階段的國內(nèi)專利27項、國際專利26項。2016年12月《首創(chuàng) 1 類新藥注射用綠原酸的Ⅰ／Ⅱ期臨床研究》被國家衛(wèi)計委及科技部列入十三五國家科技重大專項重大新藥創(chuàng)制課題，也是四川省重大科技支撐項目。

      九章生物與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所建立了戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，從多個層面對抗腫瘤作用機制進行了深入的研究，研究結(jié)果表明注射用綠原酸是一種新型的抗腫瘤免疫小分子天然藥物，主要從解除免疫抑制和誘導(dǎo)腫瘤細胞分化兩個層面發(fā)揮抗腫瘤的作用。

      一方面，可以靶向調(diào)節(jié)免疫哨卡，解除免疫抑制，促進CD4T淋巴細胞的增殖，另一方面，可以誘導(dǎo)惡性腫瘤細胞的分化，使其從惡性程度較高的低分化狀態(tài)，向惡性程度較低的高分化狀態(tài)轉(zhuǎn)變。

      尤其在惡性腦膠質(zhì)瘤的非臨床和臨床研究中發(fā)現(xiàn)，注射用綠原酸可以透過血腦屏障，并且調(diào)節(jié)病灶部位的免疫細胞的比例，促進幫助消滅腫瘤細胞的M1巨噬細胞向病灶聚集，抑制幫助腫瘤細胞遷移和增殖的M2型巨噬細胞，進而抑制腦膠質(zhì)瘤的轉(zhuǎn)移和增殖，相關(guān)的基礎(chǔ)研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在《Scientific Reports》雜志（Xue N et al. 2017; 7: 39011 ）。

     《綠原酸通過復(fù)極化使M2型巨噬細胞轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細胞抑制惡性膠質(zhì)瘤細胞的生長》，詳細闡述并論證了注射用綠原酸促進惡性腫瘤細胞凋亡和抑制腫瘤生長的機制。藥效及機制研究結(jié)果表明綠原酸注射劑在抗腫瘤方面具有廣譜性，可應(yīng)用于多種腫瘤治療，例如：肺癌、前列腺癌、宮頸鱗癌、淋巴瘤以及結(jié)直腸癌等。

      鑒于綠原酸注射劑抗腫瘤的廣譜性，九章生物在開展治療復(fù)發(fā)高級別膠質(zhì)母細胞瘤II期臨床研究的同時，啟動了針對晚期肺癌患者的Ib/IIa期臨床試驗研究。

      腦膠質(zhì)瘤藥物研發(fā)是全球藥物研發(fā)的難點問題，近20年來尚無新藥出現(xiàn)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院趙繼宗院士在接受《中華醫(yī)學(xué)信息》導(dǎo)報采訪時說：腦膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科腫瘤中非常重要的一部分，占腦部腫瘤的一半以上。目前開展的精準研究將會對腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制、診斷和治療等方面提供新的技術(shù)，對腦膠質(zhì)瘤的治療起到重要作用。

      注射用綠原酸的I期臨床試驗結(jié)果，不僅證明了其安全性，而且將腦膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)患者的生存期提高了2~3倍。作為國家新藥重大專項支持的研究項目，I期臨床結(jié)果一公布即得到與會國內(nèi)外專家的高度關(guān)注。